ОЧАКВАЙТЕ ПРЕЗ ОКТОМВРИ
БРОЙ 9/2014
Следващият брой на сп. Мединфо ще ви запознае с разнообразни и полезни статии от областта на кардиологията.
ТЕМА НА БРОЯ:
Кардиология
БРОЙ 8/2010
 
Алгоритъм за решаване на диференциално-диагностични задачи в областта на нервно-мускулните заболявания в детска възраст

Доц. д-р Ив. Литвиненко
Детска неврологична клиника, Катедра по педиатрия, МУ – гр. София

Наследствените невро-мускулни заболявания (НМЗ) са сравнително чести заболявания, засягат около 1 на 3 000 индивида и водят до значителна хронична неврологична инвалидизация. От тях най-често в детска възраст е прогресивната мускулна дистрофия тип Дюшен, засягаща 1:3600-6000 новородени момчета[4].  
 
Основните видове НМЗ в зависимост от фенотипа (клиничната картина) и засегнатата структура са: спинални мускулни атрофии, наследствени невропатии (двигателно-сетивни, двигателни, сетивни и вегетативни), миастенни синдроми, заболявания на йонните канали (миотонични заболявания и периодични парализи) и миопатии (вродени миопатии и мускулни дистрофии). Всяко едно от големите групи заболявания се класифицира допълнително в зависимост от типа на унаследяване, неврофизиологичните и невропатологичните данни и най-накрая в зависимост от локуса и гена, свързани със заболяването. При наличието на такова многообразие от НМЗ, определянето на точния болестен фенотип изисква специфични биохимични, електрофизиологични, невропатологични, включително имунохистохимични и генетични изследвания, повечето от които са задължителни за определянето на точната диагноза.  
 
Доскоро единствените възможности за лечение на НМЗ бяха симптоматичното и поддържащото, както и генетична профилактика при генетично верифицирани случаи. В последните години бяха съобщени обнадеждаващи резултати от лечението на животински модели с НМЗ, използващи генетични и функционални механизми в терапевтичния процес. Международните усилия в тази насока целят развитието на нови и ефективни методи за лечение на НМЗ и съкращаването на пътя от лабораторията до клиниката[15].  
 
Диференцирането на различните видове НМЗ понякога е трудна задача, за решаването на която се изисква задълбочено клинично изследване, подкрепено от набор специализирани изследвания, приложени в строго последователен ред. Само по този начин може бързо и максимално щадящо за пациента по отношение на инвазивни диагностични тестове да се постави навременната точна диагноза, правилно да се ориентира терапията и да се осигури по възможност пренатална диагноза в семейството при евентуална следваща бременност[12].  
 
Първата и най-важна стъпка в диагностичния алгоритъм е клиничната симптоматика. От анамнезата кардиналните симптоми, насочващи към нервно-мускулно заболяване, са:
     
  1.    Фамилна обремененост - родственици с двигателен дефицит или изоставане в показателите за двигателно развитие.  
  2.    Забавено двигателно развитие по отношение на пробанда.  
  3.    Наличие на двигателен дефицит.  
  4.    Патологична уморяемост.
 
 
От обективното състояние следва да се обърне внимание на:
     
  1.    Намален обем, сила и скорост на активните движения.  
  2.    Наличие на флуктоация на оплакванията в зависимост от умората.  
  3.    Мускулна хипотония и атрофия.  
  4.    Снижени до липсващи сухожилни и надкостни рефлекси.  
  5.    Разпределение на слабостта - предимно проксимално или дистално.  
  6.    Съчетаване със симтоми от страна на други органи и системи.  
 
Съобразявайки се с разпределението на мускулната слабост, клиницистът може да се насочи към вероятната диагноза. Мускулната слабост е предилекционно проксимално изразена при:
     
  1.    Спинална мускулна атрофия.  
  2.    Миопатии.  
  3.    Вродени миопатии.  
  4.    Мускулни дистрофии.  
  5.    Миастения[1].
 
 
Предимно дистална е мускулната слабост при различните невропатии:
     
  1.    Наследствени двигателно-сетивни полиневропатии[1,7].  
  2.    Други невропатии:  
  3.    Диабетна.  
  4.    Левкодистрофии.  
  5.    Панартериитис нодоза.
 
 
След като сме се ориентирали по отношение на клиничната характеристика, идва ред на насочените специализирани изследвания, доказващи и диференциращи различните нервно-мускулни заболявания:
     
  1.    Мускулни ензими – в частност специфичният показател по отношение цитолиза на мускулни клетки – креатинфосфокиназа (СРК).
 
 
Според стойностите на СРК с голяма достоверност можем да се насочим към съответна група НМЗ:
     
  1.    Повишена до 10 пъти СРК предполага групата на вродени миопатии.  
  2.    Повишена над 10 пъти СРК се среща при мускулни дистрофии.  
  3.    Нормална или неспецифично (леко повишена) СРК се наблюдава при спинална мускулна атрофия, полиневропатии, миастении и миотонии.  
  4.    Антитела - при съмнение за миастенен синдром[11] – положителни към постсинаптични рецептори за антихолинестераза при придобита (адултен тип) миастения и отрицателни при вродените форми.  
  5.    Електромиография (ЕМГ) - високоспециализирана методика с възможност да диференцира основните типове увреда (неврогенна, миогенна, синаптична), както и даващо информация по отношение тежестта и разпределението на засягането. Тя включва няколко основни подтипа методики, прилагани в съответен ред и допълващи взаимно получената информация:
     
  1.    Скорости на провеждане – електромионеврография (ЕМНГ).  
  2.    Иглова ЕМГ.  
  3.    Миастенна реакция.
 
 
Възможности на ЕМГ изследването  
ЕМГ е функционално изследване с най-голяма информативна стойност при заболявания, засягащи елементи от периферната двигателна дъга. Тя включва телата на периферните двигателни неврони, разположени в предните рога на гръбначния мозък, техните аксонии, включени в състава на периферните нерви и миелиновата им обвивка, отговорна за скоростта на предаване на импулсите, синапсът като място за предаване информацията от нерва на мускула и мускула като ефекторен орган[8]. ЕМГ изследва нервно-мускулната система и двигателната дейност на мускулите на базата на регистриране на биоелектричните потенциали от мускулите. В основата на ЕМГ стои приложението на електрическа стимулация върху ствола на периферните нерви с последваща регистрация и анализ на потенциалите, отведени от инервираните от тях мускули или от самия нервен ствол.  
 
Отвеждането на потенциали от мускулите с иглов електрод има три фази - първо се регистрира активността при покой (релаксация на съответния мускул). След това се оценява характеристиката на отделни двигателни единици при леко съкращение на мускула, като трасето се преценява по характера на отведената електрична активност при максимално за пациента мускулно съкращение[8]. Методът е чувствителен и долавя промени дори в субклинични и олигоклинични случаи[5].  
 
Полученият от ЕМГ изследването резултат дава основания за заключение, което трябва да ползва клиницистът за поставяне на правилната диагноза. Резултатът от ЕМГ само определя типа на увреда – миогенна или неврогенна. За неврогенната уточнява демиелинизация или аксонна дегенерация. Дава данни за миастенна реакция – патологична уморяемост. Изследването може да уточни разпространението на увредата и нейната тежест. От ЕМГ изследването не трябва да се очаква точната диагноза, тъй като тя зависи преди всичко от клиничната картина. Различни заболявания със своя специфична клинична находка, протичане, етиология и прогноза, могат да имат идентична ЕМГ находка. Така например при изследване на крайник, засегнат от паралитична форма на полиомиелит и такъв с увреда в рамките на спинална мускулна атрофия ще покажат в ЕМГ изследването еднообразни промени – белези на засягане на периферния двигателен неврон на спинално ниво. Само различната клинична картина ще даде основание на клинициста да постави правилната диагноза. От друга страна, ЕМГ изследването и в двата случая ще помогне за категоричното отхвърляне на други диференциално-диагностични възможности като първично мускулно заболяване, увреда на периферния нерв от тип демиелинизация или миастения. В повечето случаи ЕМГ изследването в съчетание с клиничната находка и нивото на мускулни ензими в кръвта, са достатъчни за изясняване на диагнозата. Така се спестява много по-инвазивният метод на изследване – биопсия на мускул или нерв.  
 
Провеждането на ЕМГ изследването протичва в следната последователност:  
Първа стъпка – скорости на провеждане по периферни нерви. Тя установява засягане на периферния двигателен неврон и на сетивните неврони (невропатия) по тип демиелинизация – снижена скорост и удължено дистално латентно време. Дава и косвени данни за процес на аксонна дегенерация – ниска амплитуда на двигателния отговор (М-отговор). Диагностицираната невропатия насочва клиничното мислене към:
     
  1.    Наследствени двигателно-сетивни полиневропатии.  
  2.       Левкодистрофии.  
  3.       Други системни заболявания – панартеритис нодоза.
 
 
Миастенна реакция се търси при клинични данни за миастенен синром. Провежда се репетитивна стимулациия и се отчита декремента на М-отговорите. При наличие на значим спад в амплитудата се приема положителна миастенна реакция[16]. Липсата на миастенна реакция не отхвърля клинично поставената диагноза миастения, а само означава, че в конкретния изследван мускул не се наблюдава такава. Използва се при съмнения за:
     
  1.       Вродена или придобита миастения.  
  2.       Други основни заболявания.
 
Втора стъпка в ЕМГ изследването е игловата ЕМГ. Тя установява основно два типа увреда – неврогенна и миогенна[4].  
 
Данните за неврогенен тип засягане (Фиг. 2.) се базират на установимите процеси на денервация и евентуална реинервация, а именно:  
  •       Наличие в покой на спонтанна активност от положителни остри вълни и фибрилации.  
  •       Наличие на гигантски реинервационни потенциали – с увеличена амплитуда и времетраене, полифазност.  
  •       Бедно ЕМГ трасе при относително максимално мускулно съкращение – от отделни акционни потенциали до междинен тип и то с висока амплитуда[8].  
     
    Възможни заболявания с такъв тип промени в ЕМГ са:
       
    1.    Спинална мускулна атрофия.  
    2.    Невропатия от тип аксонна дегенерация.
     
     
    Данни за миогенна увреда[5] предполагат (Фиг. 1.):
       
    1.    Ниски, тесни – със скъсено времетраене, полифазни акционни потенциали[8].  
    2.    Патологично интерферентен тип трасе с ниска амплитуда.  
    3.    Миотонична реакция.
     
     
    Възможни заболявания с миогенен тип увреда са:
       
    1.    Вродените миопатии.  
    2.    Мускулните дистрофии.  
    3.    Миотонична дистрофия.  
    4.    Миотонии и парамиотонии.  
       
    5.    Биопсия (светлинно- и електронномикроскопска) – изключително информативна за цялата гама от НМЗ, но инвазивна и ограничена от субективни обстоятелства – необходимост от сложна апаратура – електронен микроскоп, скъпоструващи набори за хистохимични изследвания, а за детската възраст с допълнителен риск при необходимост от подаване на анестезия за извършване на манипулацията. Това налага ограниченото й приложение – само при случаи недоизяснени с предходните методики. Задължително е приложението й при групата на вродените миопатии, където тя се явява единствена поставяща точна диагноза. Прилага се в следните разновидности:
       
    1.    Мускулна.  
    2.    На периферен нерв.
     
     
    Тук първа стъпка е рутинната светлинномикроскопска находка. Съществена е картината, установима в напречен срез на мускулни влакна:
       
    1.    Гнездова атрофия се установява при неврогенна увреда – спинална мускулна атрофия.  
    2.    Дифузно пръснатите дистрофични влакна са типични за първично мускулно заболяване - мускулни дистрофии.  
     
    Втората стъпка е електронната микроскопия и хистохимия, които дешифрират нарушения вътре в отделните мускулни влакна и по този начин диференцират различните вродени миопатии.  
     
    Биопсия на периферен нерв се прави при търсене на периферностволова увреда:
       
    1.    Невропатии от различен тип – демиелинизация и/или аксонна дегенерация.  
       
    2.    ДНК изследване – освен почти стопроцентовото потвърждаване на диагнозата по отношение на пробанда, дава основание и за евентуална пренатална диагноза при следваща бременност в семейството[8]. Доказаният генетичен дефект при някои заболявания, като прогресивната мускулна дистрофия тип Дюшен открива възможност и за лечение по пътя на генното инженерство, засега на ниво предклинични и пилотни клинични проучвания[10,13,14].
     
     
    Алгоритъм за диагноза на НМЗ (Фиг. 3) има следната последователност:
       
    1.    Определяне вида на слабостта.  
    2.    Изследване на СРК.  
    3.    ЕМГ изследване.  
    4.    Биопсия.  
    5.    ДНК анализ.
     
     
     
    Фиг. 1 Миогенен тип ЕМГ – с преобладаващи ниски тесни полифазни потенциали  
     
     
    Фиг. 2 Неврогенен тип на увреда в ЕМГ – преобладават гигантски (с увеличена амплитуда и времетраене акционни потенциали при бедно ЕМГ трасе  
     
     
    Фиг. 3 Алгоритъм за диагноза на НМЗ  
     
    КНИГОПИС:
     
    1.   Търнев И, Варон Р, Ангеличева В, Гергелчева В, Гудинг Р, Йол Б, Ишпекова Б, Кинг Р, Райчева М, Каменов З, Чернинкова С, Томов А, Петков Р, Божинова В, Кацарова М, Шмаров А, Литвиненко И, Тинчева Р, Цеков Х, Борисов П, Бужов Б, Петрова Ю, П.К. Томас, Калайджиева Л. Конгенитална катаракта, лицев дизморфизъм, невропатия /ККЛДН/ синдром при цигани – чист дефект на РНК полимераза ІІ – медиирана транскрибция. Българска неврология 2005, том 5/брой 3; 142-147.  
    2.   Albena Jordanova, V. Stoyanova, M. Uzunova, I. Litvinenko, I. Simeonova, I. Kremensky: Preclinical diagnosis of spinal muscular atrophy type III in a bulgarian pedigree with a recombination. Balkan Journal of Clinical Laboratory 1995, 3: 8 -12.  
    3.   Albena Jordanova, Florian P. Thomas, Velina Guergueltcheva, Ivailo Tournev, Francisco A. A. Gondim, Borjana Ishpekova, Els De Vriendt, An Jacobs, Ivan Litvinenko, Neviana Ivanova, Borjan Buzhov, Peter De Jonghe, Ivo Kremensky, and Vincent Timmerman. Dominant Intermediate Charcot-Marie-Tooth Type Cmapsto Chromosome 1p34-p35. The American Journal of Human Genetics, 2003, Volume 73, Number6 Page 1423-1430.  
    4.   Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, Kaul A, Kinnett K, McDonald C, Pandya S, Poysky J, Shapiro F, Tomezsko J, Constantin C; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010 Jan; 9(1):77-93. Epub 2009 Nov 27.  
    5.   Diószeghy P. Scanning electromyography. Muscle Nerve. 2002; Suppl 11:S66-71.  
    6.   Emeryk-Szajewska B, Kopeć J. Electromyographic pattern in Duchenne and Becker muscular dystrophy. Part I: Electromyographic pattern in subsequent stages of muscle lesion in Duchenne muscular dystrophy. Electromyogr Clin Neurophysiol. 2008 Aug-Oct; 48(6-7):265-77.  
    7.   Guergueltcheva V, Tournev I, Bojinova V, Hantke J, Litvinenko I, Ishpekova B, Shmarov A, Petrova J, Jordanova A. 4 and Kalaydjieva L. Early clinical and electrophysiological features of the two most common forms of Charcot-Marie-Tooth disease in the roma (gypsies). J of Child Neurology, 2005 – под печат.  
    8.   Izzo KL, Aravabhumi S. Clinical electromyography. Principles and practice. Clin Podiatr Med Surg. 1990 Jan; 7(1):179-94.  
    9.   Jordanova A., Stoyanova V., Uzunova M., Litvinenko I., Kremensky I.: Deletion analyses of Bulgarian SMA families. Human Mutation 1998, 12; 33-38.  
    10.   Lewis RA, Selwa JF, Lisak RP. Myasthenia gravis: immunological mechanisms and immunotherapy. Ann Neurol. 1995 May; 37 Suppl 1:S51-62.  
    11.   López-Hernández LB, Vázquez-Cárdenas NA, Luna-Padrón E.Duchenne muscular dystrophy: current aspects and perspectives on treatment. Rev Neurol. 2009 Oct 1-15; 49(7):369-75.  
    12.   Judge LM, Chamberlain JS. Gene therapy for Duchenne muscular dystrophy: AAV leads the way. Acta Myol. 2005 Dec; 24(3):184-93.  
    13.   Odom GL, Banks GB, Schultz BR, Gregorevic P, Chamberlain JS. Preclinical Studies for Gene Therapy of Duchenne Muscular Dystrophy. J Child Neurol. 2010 May 24. [Epub ahead of print].  
    14.   Rodino-Klapac LR, Chicoine LG, Kaspar BK, Mendell JR. Gene therapy for duchenne muscular dystrophy: expectations and challenges. Arch Neurol. 2007 Sep; 64(9):1236-41.  
    15.   Sendtner M. Therapy development in spinal muscular atrophy. Nat Neurosci. 2010 Jul;13(7): 795-9.  
    16.   V. Karcagi, I. Tournev, C. Schmidt, A. Hercegflvi, V. Guergeltcheva, I. Litvinenko, I. H. Song, A. Abicht, H. Lochmuller. Congenital myasthenic syndrome in South-Eastern European Roma (Gypsies). Acta myologica, vol. XX N. 3 - December - 2001, 231-238.