ОЧАКВАЙТЕ ПРЕЗ МАЙ
БРОЙ 4/2014
Следващият брой на сп. Мединфо ще ви запознае с разнообразни и полезни статии от областта на Алергологията и Дерматологията.
ТЕМА НА БРОЯ:
Алергология и Дерматология
БРОЙ 11/2007
 
Диагностика и профилактика на колоректалния рак

Д-р П. Пенчев
МБАЛ ?Царица Йоанна?, Клиничен център по гастроентерология ? гр. София

Има ли разлика между рака на дебелото черво (карцином на колона) и рака на правото черво (карцином на ректума)? Причините, рисковите и предразполагащите фактори и ранните симптоми (ако ги има) са еднакви и при двете локализации на рака. Разликата идва от късните симптоми и най-вече от трудността и възможността за радикално хирургично и комбинирано лечение при двете локализации в един и същи стадий на заболяването - най-вече степента на запазване на задържащата функция и необходимостта от извеждане на противоестествен анус. От там и различните усложнения, рецидиви, срокове на възстановяване, прогноза, отражение върху качеството на живот, цена на лечението и т.н. Поради тези причини двете анатомични локализации влизат в отделни онкологични статистики. Тъй като настоящото изложение е насочено към профилактиката на заболяването, където нещата са еднакви за двете анатомични локализации на рака, по-нататък ще използваме термина колоректален карцином (КРК) или колоректален рак като синоним.  
 
Епидемиология  
От колоректален карцином всяка година се разболяват над 1 000 000 души в света. Той e вторият по висока смъртност в света рак и най-честата локализация на рака в храносмилателната система. Смята се, че е заболяване на икономически развитите, богати общества. Заболяемостта от КРК е различна в отделните страни и райони на света. Много висока е в САЩ, Канада, Австралия, Япония, Германия, Чехия. Средно висока е в Израел, Финландия, Англия, Испания. Много ниска е в Кувейт, Индия, Китай, Колумбия, Киргизия. България е сред страните със средна заболяемост. В Европа тя се нарежда на 25-то място, като Чехия и Унгария са водещи, а на последните места са Гърция и Македония. По данни на НОЦ в структурата на смъртността от онкологични заболявания в България, КРК при мъжете се нарежда на второ място след рака на белия дроб, при жените също е на второ място, но след рака на гърдата.  
 
Етиология, рискови и протективни фактори  
Смята се за доказано, че КРК се развива вследствие на 6-7 мутации, които се случват в различно време от живота на човека, под действието на фактори на средата. Развитието на колоректалния рак е един от най-добре проучените модели в онкогенетиката.  
 
Наследственост  
В преобладаващата си част КРК е спорадичен (случаен). Отдавна е известно обаче, че при индивиди с фамилна анамнеза за КРК рискът от заболяването е висок. Смята се, че с такава фамилност са около 15% от болните с КРК и наблюденията показват и при тях КРК в следващите поколения се развива в по-ранна възраст. Общо при хора на възраст под 50 години рискът от КРК при един засегнат роднина по първа линия е по-висок 1.7 пъти, а при 2-ма или 3-ма роднини - 2.8 пъти. Фамилна аденоматозна полипоза (ФАП). На ФАП се дължи 1% от КРК. Известна е отдавна на клиничната практика и лесно се разпознава по характерната аденоматоза на колона. Изяснено е, че се дължи на мутации в АРС гена (Adenomatous Polyposis Coli). В зависимост от мястото и характера им, аденоматозата може да е сегментна или дифузна, броят на аденомите може да е ограничен (от няколко до 100) или да са неизброими, каквато е общоприетата представа. Вариантите на съчетанията й с извъндебелочревните прояви на синдрома се определят от различни алтерации в различни участъци на АРС гена. Синдромът на Гарднер е един от тези варианти и не се смята за отделно заболяване. Рискът потомците да унаследят генното увреждане е 50%, като унаследилите го развиват аденоматоза от 12 до 40-годишна възраст, последвана в еволюция от синхронна множествена малигнизация до 40-годишна възраст.  
 
Наследствен неполипозен колоректален рак - Синдром на Линч  
На Синдрома на Линч се дължат от 3 до 6% от КРК. Клиничното му разграничаване от спорадичния и фамилните групи КРК е трудно. Диагнозата се основава на т.нар. Амстердамски критерии. Развитието на синдрома се свързва с MMR гените (Mismatch Repair), които контролират поправката на грешки в ДНК по време на репликацията й. Мутации в тях водят до натрупване на грешки в генома, проявяващи се чрез микросателитната му нестабилност. Доказването на последната се използва като диагностичен скриниращ тест за откриване носителите на MMR мутации. Многообразието на клиничните прояви вероятно се дължи на различни мутации в тези гени. Рискът потомците да унаследят мутации е 50%, а вероятността унаследените мутации да се проявят е 60-80%, така че при 20 до 40% от носителите синдромът няма да се прояви до края на живота им, но те ще предадат мутацията на следващото поколение. Средната възраст на клиничните му прояви е средата на V-то десетилетие, но диапазонът е широк - от 11 до 82 години. Терминът ?неполипозен? (nonpolyposis) в наименованието на синдрома е използван, за да се отличи от КРК при ФАП. На български звучи подвеждащо - на практика карциномите при синдрома на Линч, също както при спорадичния колоректален рак, се развиват на базата на аденоми (полипи), но няма множествена аденоматоза (полипоза). Характерни са извън колонните локализации на малигнени заболявания - ендометриум, млечна жлеза, бъбречни легенчета и др. (Линч 2). Други чревни фамилни полипози. Сред много рядко срещащите се други наследствени чревни полипози трябва да се имат предвид Синдромът на Peutz-Jegehers, Ювенилната полипоза и Синдромът на Turcot, които в еволюция също могат да доведат до КРК.  
Унаследяването на генната мутация не винаги води до развитието на рак - за да се прояви заболяването е нужно отключващото действие на външен или вътрешен фактор.  
 
Хранене и колоректален рак  
Логично храненето е най-важният външен фактор, участващ в генезата на КРК. Храните с високо съдържание на животински мазнини и червеното месо повишават риска от рак на колона, тъй като засилената секреция на несвързани жлъчни киселини и свободни йонизиращи мастни киселини стимулират пролиферацията и трансформацията на епителните клетки. Напоследък се счита, че има слаба връзка между консумацията на хранителни мазнини и риска от рак на колона, но се потвърждава значимостта на предпазващата роля за развитието на рак на консумацията на зеленчуци и плодове чрез неразтворимата зърнеста целулоза, която ?разрежда? канцерогените в колона и ускорявайки пасажа, скъсява времето на въздействието им върху чревните епители. Много проучвания отчитат обратно пропорционална зависимост между приема на калций и риска от заболяване от КРК. Счита се, че съществува връзка между алкохола и риска от заболяването - алкохолът се явява като промотиращ фактор при аденом-карциномната последователност.  
 
Физическа активност  
Различни епидемиологични проучвания сочат, че повишената физическа активност намалява риска от заболяването с 40-50%.  
Наднормено тегло  
Наднорменото тегло повишава риска от заболяването с два пункта, но в комбинация с повишена физическа активност не е рисков фактор. Тютюнопушенето увеличава риска от заболяването 2-3 пъти.  
 
Нестероидните противовъзпалителни средства са фактор, който понижава риска от КРК. Ежедневният прием на аспирин и неселективни НПВС с профилактична цел е свързан с несъразмерно висок риск от кръвоизливи от гастроинтестиналния тракт. От тази позиция по-подходящи за профилактика на КРК са СОХ-2 инхибиторите. Контролирани проучвания с такива лекарства при пациенти с фамилна аденоматозна полипоза и други индикации показват обаче значително повишаване на сърдечно-съдовия риск, а комбинираното приложение на СОХ-2 и аспирин намалява потенциалната полза и на двете лекарства. Тези факти аргументират липсата на ясно становище за масова профилактика на колоректалния рак с НПВС засега.  
 
Хормонозаместваща терапия при жени има редуциращ ефект върху риска от КРК, но завишава риска от заболяване на рак на гърдата.  
 
Възпалителни чревни заболявания  
При улцерозния колит в еволюция може да се развие КРК на основата на дисплазия на чревния епител. Развитието му зависи от продължителността, тежестта и типа на протичане на болестта. Рискът от КРК е най-висок при хронично персистиращия тип на протичане, особено при панколит. Той е по-голям след 10-годишна продължителност на болестта, започнала в юношеска и млада възраст в сравнение с общата популация на тази възрастова група  
 
Възраст  
Заболяемостта и смъртността при КРК е в право пропорционална зависимост от възрастта. Над 40% от пациентите с новооткрит карцином са на възраст около 75 години. Средният риск при хора над 50-годишна възраст е 1/20 да заболеят и 1/40 да загинат от заболяването. Възрастовата крива на заболеваемостта и смъртността от колоректален рак се обяснява с т.нар. аденом-карциномна последователност - над 95%, от КРК и спорадичен и фамилен, се развива на базата на доброкачествени новообразувания - аденоми за чиято трансформация в карциноми са необходими от 5 до 15 години, през което време се осъществява взаимодействие между генома и средата. Стъпалата на мутационния процес са едни и същи при фамилните и спорадични случаи. Последователно настъпват мутации в различни генетични локуси - APC, K-RAS, DCC, p53, които в крайна сметка трасират пътя от ?ранен? аденом без дисплазия през ?късен? аденом с тежка епителна дисплазия, карцином, метастазиране на карцинома. Наличието на унаследена соматична мутация, (налице още при раждането) при фамилните случаи измества времевия отрязък за развитие на карцином от аденом към по-млада възраст, но не скъсява съществено самия отрязък. Кумулативният риск от КРК през целия живот е представен по-долу:  
 
Табл. 1: Кумулативен риск от заболяване от КРК по време на един човешки живот  
 
1.
Спорадичен рак (около 90% от случаите с КРК):  
   - Необременена фамилна анамнеза - 5%  
   - Обременена фамилна анамнеза:  
      ? един роднина засегнат по първа линия - 6%  
      ? един засегнат по първа линия (< 45 години) - 10%  
      ? двама засегнати по първа линия - 17%  
2. Наследствен (фамилен) рак:  
   - HNPCC - 70% (около 5% от случаите с КРК)  
   - Полипозни синдроми:  
      ? FAP - 95% (около 1% от КРК)  
      ? Peuts-Jeghers syndrome - 30%  
      ? Juvenile polyposis - 30%  
 
От представените данни се вижда, че освен случаите с наследствен рак, където кумулативният риск е висок, в групата на т.нар. спорадичен рак има индивиди, които са много по-застрашени от останалите и това са тези с обременена фамилна анамнеза  
 
Ранни симптоми  
Повечето от известните симптоми, предизвикани от колоректален рак са късни, т.е. при развито или усложнено заболяване. Това са промените в ритъма на дефекация - от запек към диария или редуване на запек с диария, подуване на корема, субилеус, анемия, патологични примеси в изпражненията (слуз, кръв, гной), отслабване на тегло. Когато симптомите се появят обикновено се касае за карцином в ІІІ-ти или ІV-ти стадий и не може да се извърши радикална операция, или ако се извърши такава преживяемостта е малка. За ранни симптоми може да се говори когато са предизвикани от премалигнена лезия - аденом или от карцином в І-ІІ-ри стадий, а такива симптоми на практика няма или това е само кървенето - скрито или явно. В редки случаи голям аденом на краче може да причини локализирана болка и обструктивни симптоми от временна инвагинация, или да пролабира през ануса, но това са по-скоро изключения. Кървенето под формата на примеси във, преди или след изпражненията обикновено прави впечатление на пациентите и най-често е причина за ендоскопско изследване и поставяне на диагнозата. Аденомите и карциномите на десния колон, обаче не дават явно кървене, а оставят само следи от кръв в изпражненията, които биха могли да бъдат открити със специално изследване за окултни кръвоизливи в изпражненията - Hemoccult test. За съжаление премалигнените лезии и карциномите не кървят с еднаква интензивност през цялото време, което прави още по-тудно навременното им откриване. Все пак всяко кървене през ануса, което продължи или се явява периодично за повече от 3 месеца би трябвало да бъде консултирано от лекар - общопрактикуващ и специалист - гастроентеролог или хирург, който да предприеме действия за изясняване на източника на кървене, независимо че може да ?прилича? на хемороидално кървене (капки кръв след дефекация).  
 
Срининг и профилактика при колоректален карцином  
1.
Колоректалният рак най-често е спорадичен.  
2. В повечето случаи той не се развива ?де ново?, а на базата на аденом(и) и има достатъчно дълъг времеви интервал да бъде открит и премахнат в премалигнен стадий.  
3. Няма достатъчно сигурни симптоми, които да гарантират откриването му в този стадий.  
Следователно единственият начин за откриването на аденомите и ранния колоректален рак е активното им търсене чрез подходяща скринингова програма за изследване на асимптоматични индивиди. В страните от Западна Европа, Северна Америка, Австралия, Япония и други отдавна са разработени програми за масов скрининг. Установено е, че ендоскопският скрининг с флексибилна тотална колоноскопия (ТФКС) и отстраняването на аденомите на червото са свързани със значимо намаляване на заболеваемостта и смъртността от колоректален карцином сред скринираните с 66-90% в сравнение със съответната по риск нескринирана група.  
 
Колоноскопията от една страна е златен стандарт за откриването и лечението на аденомите на колона - чрез ендоскопска полипектомия. По време на тотална колоноскопия е възможно идентифицирането и отстраняването на всички спорадични аденоми независимо от броя, формата и размера им. За по-добро визуализиране на малките лезии се използват специални оцветителни техники. Ендоскопската процедура на практика прекъсва веригата на аденом - карциномната последователност и решава проблема с колоректалния рак при изследвания индивид. От друга страна колоноскопията е твърде инвазивен, труден за изпълнение и скъп метод, за да бъде използван за масов скрининг. Възможността за пълно изследване и резултатите зависят твърде много от опита на изследващия. Дори в опитни ръце - пропускат се около 10% от малките (под 1 см) лезии. Усложненията също не са пренебрежимо малко - от 0.3 до 8%. Това предпоставя търсенето на алтернативни стратегии. Една от тях е комбинацията от флексибилна сигмоидоскопия с двойно контрастно рентгеново изследване на дебелото черво - иригография. Чувствителността на тази комбинация е по-ниска в сравнение с тоталната колоноскопия. Освен това иригографията е рентген-натоварващо изследване и от тази гледна точка е неподходяща за скрининг, а двойният контраст предявява допълнителни изисквания към качеството на изпълнението.  
 
Виртуална колоноскопия (ВК) - КТ или магнитен резонанс - неинвазивна алтернатива на ендоскопското изследване на цялото дебело черво. Има проучвания, според които ВК идентифицира повече малки лезии в дебелото черво от ТФКС, но базата за сравнение при тях също е ТФКС! Цената на изследването също не е пренебрежим фактор. За сега няма единно становище за мястото на ВК в скрининговите програми за колоректален рак.  
 
Изследване на фекалии за окултни кръвоизливи (ИФОК) - неинвазивен, лесен за изпълнение, евтин метод, идентифициращ единствения реален симптом на премалигнените и ранните малигнени лезии в ректума и колона. Съвременните Hemoccult ІІ тестове елиминират необходимостта от специална диета и се изпълняват лесно - почти като уринен тест за бременност. Многото фалшиво положителни и фалшиво отрицателни резултати намаляват ползата от този метод. Чувствителността му при малки но значими лезии е под 20%.  
 
Фекален ДНК панел - през последните две години има значително подобрение в технологията и стандартизирането на методите за откриване на мутации в локусите, отговорни за колонканцергенезата във фекални проби. В резултат на това при обработка на пробата под 1 час могат да се открият 21 мутации в K-RAS, APC, p53 и MMR системата. При сравнително проучване, в което са участвали над 4400 изследвани, ДНК-панелът е идентифицирал 52% от установените при колоноскопия инвазивни карциноми, но само 18% от значимите аденоми (при съответните 13% и 10% чувствителност на Hemoccult ІІ в същите групи). И двата теста не са идентифицирали повечето значими лезии, открити при колоноскопията.  
 
Алгоритъм на срининга за КРК  
От изложеното е ясно, че няма идеален метод за срининг при колоректалния рак. Въпросът коя стратегия да се приложи (високо чувствителен, специфичен, скъп, инвазивен метод, еднократно или многократно приложение на не толкова чувствителен и специфичен, но лесно изпълним евтин и неинвазивен метод) изглежда предрешен - комбинация от двата. За целта е необходимо добре да се дефинират прицелните за скриниране рискови групи. С оглед високата заболеваемост и смъртност от КРК, която го прави социално значим здравен проблем и при установената времева зависимост в развитието на малигнената лезия - цялото население на страната на 50-годишна възраст без фамилна обремененост и други рискови фактори и симптоми на КРК се приема за рискова група със стандартен риск за КРК. За тази група препоръката е да се прави тотална фиброколоноскопия на всеки 10 години от живота след 50 год., ако няма находка (аденом или карцином) при първата колоноскопия. Ако се открие аденом или карцином (ендоскопско или хирургично лечение, последвано от нова ТФКС след 1 година) и по-нататък профилактични ТФКС през 3-6 години в зависимост от степента на индивидуален риск, която се уточнява от специалисти (гастроентеролози, хирурзи, хистопатолози). Алтернативна стратегия за индивидите със стандартен риск, при които няма възможност или не желаят да си направят ТФКС е във възраст над 50 год. - ежегодно ИФОК (Hemoccult test) - при 1 положителен резултат - повторение на теста и при втори положителен резултат - ТФКС и по-нататък поведение в зависимост от находката.  
Втора рискова група за КРК са лица с повишен (по- висок от стандартния) риск за КРК. Това са лица, които имат роднини с КРК или аденоми, но не отговарят на критериите за някоя от формите на фамилен рак (ФАП или синдромите на Линч). Те са със значимо по-висок кумулативен риск от КРК и при тях се препоръчва ТФКС на 40-годишна възраст или поне 10 години по-рано от изявата на КРК у техния роднина(и) и по-нататък проследяване през 3-6 години. Целта на здравната система би трябвало да бъде колкото се може по-пълно да се обхване тази група, което би довело до значимо намаление на заболеваемостта и смъртността от КРК със сравнително по-малко средства. Ако се използва алтернативна стратегия (ИФОК), по- добре е това да стане след поне една негативна качествена ТФКС.  
Третата рискова група са индивиди с висок риск за КРК - членове на фамилии с ФАП и синдромите на Линч и болни от възпалителни чревни заболявания. Те са между 1 и 6% като причина за смъртност от КРК и обикновено са обхванати за проследяване от специализрани звена - онкологични, гастроентерологични, генетични. Необходими са усилия от страна на специалисти и неспециалисти за издирването и привличането за скрининг на всички членове от фамилиите. Скринирането и проследяването се извършва по индивидулизирана програма за всяка нозологична единица с ендоскопски, генеалогични, молекулярногенетични, ехографски, мамографски, гинекологични, рентгенологични и други прегледи и изследвания. Предлаганият алгоритъм е илюстриран на Фиг. 1.  
 
Кой да осъществява скрининга и профилактиката на колоректалния рак?  
От практическа гледна точка е полезно степенуването в дейностите по скрининга на КРК.  
На първото място стоят личните лекари, които познават своите пациенти и им извършват профилактични прегледи и изследвания. Добре е да обърнат внимание върху симптомите на кървене през ануса, както и детайлната фамилна анамнеза за риск от КРК и други свързани карциноми - гърда, гениталии, пикочни пътища. При установено явно кървене, положително ИФОК или фамилна обремененост личният лекар насочва за консултация към второто стъпало - специалисти гастроентеролози - ендоскописти от доболничната и болничната помощ и генетици, специализирани в профилактика на КРК, които в сътрудничество помежду си изясняват рисковата група, провеждат необходимите ендоскопски генетични и други изследвания, провеждат ендоскопското лечение или насочват за хирургично лечение и след това проследяват оперираните и полипектомираните. Това е стъпалото, в което би трябвало да се пресичат всички пътеки за раната диагностика и профилактиката на КРК. За осъществяването на тази схема е уместно освен личните лекари и други специалисти които имат допир и идентифицират рискови фактори за КРК - мамолози, гинеколози, уролози, хирурзи, онколози - да имат възможност да насочват пациентите с повишен риск от КРК, към специализираното второ стъпало за диагностика и профилактика на колоректалния рак.  
 
КНИГОПИС:
 
 
1. Скринингова програма за колоректален карцином в България, 2004 г.  
2. Практически алгоритми (консенсуси) по гастроентерология. Българска хепатогастроентерология, VІІІ, 1, 2006; 39-54.  
3. F. Thomas, Ransohoff D, Itzkowitz S., Turnbull B, Ross M.: Fecal DNA versus Fecal Occult Blood for Colorectal-Cancer Screening in an Average-Risk Population NEJM 351, 26, 2004; 2704-14.  
4. S.Winawer, Fletcher R, Rex D, et al.: Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale - update based on new evidence. Gastroenterology 124, 2003, 2; 544-560.
 
 
 
 
 
 
Фиг. 1. Алгоритъм за скрининг при колоректален рак