ОЧАКВАЙТЕ ПРЕЗ НОЕМВРИ
БРОЙ 10/2014
Следващият брой на сп. Мединфо ще ви запознае с разнообразни и полезни статии от областта на инфекциозните болести.
ТЕМА НА БРОЯ:
Инфекциозни болести
БРОЙ 1/2008
 
Резистентност към лечението с аспирин и клопидогрел

Доц. д-р Нина Гочева, д-р Даниел Аврамов, доц. д-р Ива Паскалева
НКБ ? гр. София

Антитромбоцитната терапия е един от главните стълбове в лечението на исхемичната болест на сърцето. Медикаментите, които са в основата на тази терапия са аспиринът и тиенопиридините (II и III генерация). Приложението на аспирин при па¬циенти със стабилна стенокардия, например, нама¬лява честотата на сърдечно-съдовите усложнения с около 30%. Аспиринът е комерсиализиран през 1897 г. като аналгетик и антипиретик.  
 
През 1971 г. Smith и Willis доказват, че аспиринът инхибира тромбоцитната простагландинова синтеза. Основният антитромбоцитен ефект на аспирина се медиира чрез необратима инактивация на циклооксигеназа 1 (СОХ), която отговаря за формирането на тромбоксан, мощен вазоконстриктор и тромбоцитен агрегатор (Фиг. 1). Другият основен медикамент - клопидо¬грел, е с доказана ефективност, освен като алтер¬натива на аспирина, и като допълнителен анти-агрегант при остри коронарни синдроми, както и при коронарни интервенции със/без стентиране на коронарните съдове.  
 
Въпреки доказаната полза от тези лекарства, приложението им не минимизира задоволително сърдечно-съдовите инциденти. В част от тези случаи е налице пълна или частична резистентност към действи¬ето на клопидогрел и аспирин. Следващото изложение ще се опита да обясни същността на тази резистентност, факторите, които участват в нейното формиране, начините за нейната диагно¬стика и оценка, евентуалните механизми за прео¬доляването й.  
 
За да се разбере същността на проблема, е не¬обходимо да се споменат най-често употребява¬ните методи за изследване на резистентността към аспирин и клопидогрел. Те вклкючват време на кървене, оптична агрегометрия (измерва тромбоцитната агрегация в плазма след добавяне на ара¬хидонова киселина, адреналин, колаген или АДФ), анализатор на тромбоцитната функция (PFA 100), измерващ зависимата от напречния стрес агрега¬ция в цяла кръв, бърз анализатор на тромбоцит¬ната функция, който определя агрегацията в цялата кръв на базата на взаимодействието фибриноген - llb/llla-рецептор. Липсва общоприет стандарт за измерване на тромбоцитната активност, както и за дефиниране на резистентността към аспирин и клопидогрел. Нивата на лабораторните стойно¬сти, които се приемат за прагови в различните изследвания, често са произволно избрани. По този начин, според един метод някои пациенти могат да са резистентни към антиагрегантна терапия, а според друг да се окажат чувствителни. Влияние върху резултатите оказва дори видът на консер¬ванта, с който е взета кръвта. Затова и данните в цитираните по-долу проучвания често се разли¬чават значително.  
 
Ацетилсалициловата киселина, добила извест¬ност в цял свят под името аспирин, е на пазара вече 110 години. Препаратът, създаден като аналгетик и антипиретик, добива най-голяма популяр¬ност след установяването на антиагрегантния му ефект през 1971 г. Той е резултат от необратимо блокиране на циклооксигеназа-1 в тромбоцитите, което води до намалена продукция на тромбоксан А2 и оттам до потискане на вазоконстрикцията и тромбоцитната агрегация (Фиг. 1).  
 
Въпреки значителния ефект на аспирина в пър¬вичната и вторичната профилактика на острите коронарни синдроми, инсултите и периферната артериална болест, от 10 дo 20% от лекуваните с аспирин пациенти получават в рамките на 5 го¬дини рекурентни съдови инциденти. Натрупват се все повече данни за наличието на пълна или час¬тична резистентност към антиагрегантното ле¬чение. Тази резистентност варира в голям обхват при различните пациенти.  
 
Резистентността към аспирин има лаборатор¬на и клинична страна. От една страна с този тер¬мин се описва неспособността на аспирина да инхибира тромбоцитната агрегация при тестовете за тромбоцитна функция, а от друга той може да се използва и за означаване на наличието на повторни сърдечно-съдови събития въпреки лечението с аспирин. Честотата на аспиринова резистентност не е точно определена и в различните проучвания варира между 5 и 60%. Тези стойности зависят от включените в изследванията пациенти, дозировка¬та, продължителността на лечебния курс и придру¬жаващата патология. От значение са и методите за определяне на резистентността и самата й дефиниция - предимно лабораторен феномен, пре¬димно клиничен или комбинация от двете.  
 
Приложената Табл. 1 показва многообразието от проу¬чените контингенти (вид на подлежащото съдово заболяване), дизайна на проучванията, дозировка¬та, методите и прицелните нива за определяне на аспириновата резистентност.  
 
 

Автор

Tun проучване

Контингент

Метод

Дозиране на аспирина

Главни събития

Alberts et al. 2004

Проспек -тивно, обсерваци-
онно

129 пациенти с мозъчно-съдова болест

Анализатор на тромбо­цитната функция (PFA 100), аспиринова резис­тентност, дефинирана като време на затваря­не (ВЗ) <171 с

Сравняване на дозиров­ка 81 мг с 325 мг и на таблетки с покритие с такива без

37% обща резистентност към аспирин - 56% при 81 мг и 28% при 325 мг; 65% при покритите и 25% при непо­критите таблетки

Chakroun et al. 2004

Проспек-
тивно

55 пациенти, проследени за вторична профилактика на КБ

PFA 100, "лош отговор към аспирина" = колаген-адреналиново ВЗ <200с

75-250 мг

49% с ?добър отговор" и 51% с ?лош отговор"

Chen et al. 2004

Проспек -
тивно

24-часово про­следяване на 151 пациенти, под­ложени на PCI

Бърз PFA, резистент­ност към аспирина = аспирин-реагиращи единици (APE) >550

80-325 мг

19% обща аспиринова ре­зистентност; пациентите с резистентност имат следпроцедурно покачване на СК-МВ (52% срещу 25% кон­трола) и на тропонина (65% срещу 38% контрола)

Gum et al. 2001

Проспек -тивно

325 пациенти със стабилна КБ

PFA 100, аспиринова ре­зистентност = ВЗ <193 с или с тромбоцитен агрегометър, аспири­нова резистентност = агрегация >70% с 10 мкМ АДФ и >20% с 0,5 мг/мл арахидонов а киселина

325 мг

9,5% и 5,5% аспиринова резистентност съответно; чувствителността към аспирин не се влияе от раса, диабет, брой тромбоцити, бъбречни и чернодробни заболявания

Gum et al. 2003

Проспек -
тивно

Горната попула­ция, проследена за средно 679
дни

Оптичен тромбоцитен агрегометър, аспирино­ва резистентност -агрегация >70% с 10 мкМ АДф и >20% с 0,5 мг/мл арахидонова киселина

325 мг

5,2% обща аспиринова резистентност; рискът от смърт, МИ или мозъчно-съдов инцидент е 24% при резистентните и 10% при чувствителните пациенти

Celetti et al. 2003

Рандоми-зирано, кръсто­сано

16 здрави добро­волци

Радиоимунен анализ на серумните нива на ТхВ2 и на уринарната екскреция на 11-d-TxB2

80 мг срещу 160 мг

77% резистентност при 80
мг и 61% при 160 мг

Hart et al. 2003

Рандоми-зирано, кръсто­сано

48 пациенти със съдови заболя­вания

Серумни нива на ТхВ2 и уринарна екскреция на 11-d-TxB2

325 мг, последвани от 81 мг или 325 мг или 1300 мг

Обратна връзка меукду до­зата на аспирина и нивата на серумния ТхВ2 и уринния 11-d-TxB2

 
 
 

Автор

Tun проучване

Контингент

Метод

Дозиране на
аспирина

Главни събития

Wang et al. 2003

Проспективно

422 пациенти

Бърз PFA, липса на отговор към
аспирина = аспирин-реагиращи единици (APE) >550

81-325 мг

23% обща липса на отговор към аспирина; историята на КБ - силен предиктор на лип­сата на отговор към аспирина

Zimmermann et al. 2003

Проспективно

93 пациенти, под­ложени на АСВ

Инвитро образува­не на тромбоксан при добавяне на аспирин в кръвни проби след АСВ

30 и 100
ммол

Намалено образуване на тромбоксан само до 75% и 45% с добавянето на 30 и 100 мкмол/л аспирин съответно, в сравнение с контролатал

Anderson et al. 2002

Рандомизирано, контро­лирано, 4-годишно проследя­ване

202 пациенти след МИ

PFA 100, аспиринова резистентност = адреналиново ВЗ <196с

160 мг аспирин срещу 160 мг аспирин + варфаринс INR 2.8-4.2

35% резистентност при 160 мг и 40% при комбинирана те­рапия; първичните събития, дефинирани като инфаркт или инсулт, са 12% при резистент­ните и 8.7% при чувствител­ните

Eikelboom et al. 2002

Nested case-control design

5-годишно про­следяване на 488
пациенти със съдова болест

Концентрация на 1-d-TxB2 в урината

75-325 мг

Пациентите суринарни нива на 11-d-TxB2 в най-горната четвърт имат 2 пъти по-голям риск за МИ и 3.5 пъти по-голям риск за СС смърт в сравнение с тези от най-до­лната четвърт

Macchi et al., 2002

Проспективно

72 пациенти с
документирана със СКАГ КБ и стабилна ангина

PFA 100, аспиринова резистентност = колаген-адр енали но­во ВЗ <186 с

160 мг

29.2% обща аспиринова резис­тентност; по-възрастните пушачки имат по-често аспи­ринова резистентност

Zimmermann et al. 2001

Проспективно

24 пациенти със стабилна КБ, под­ложени на АСВ

индуцирана от ко-лаген тромбоцитна агрегация, измерена с оптичен агрегоме-тър и образуване на тромбоксан с ради-оимунен анализ

100 мг

непълна тромбоцитна аг-рагация на ден 5 (103%) и 10 (91%) след АСВ в сравнение с контролата; повишено обра­зуване на тромбоксан на ден 5 (70%) и 10 (54%) след АСВ в сравнение с контролата

Mueller et al. 1997

Проспективно

18-месечно проследяване на 100 пациенти с периферна съдова болест и анги-опластика

Агрегометрия на цяла коригирана кръв

100 мг

35% показват недоловим ефект от лечението с аспи­рин; рискът от усложнения като реоклузия е с 87% по-ви­сок при тези, които не отго­варят адекватно на аспирин

Buchanan et Brister, 1995

Проспективно

40 пациенти, под-ложени на АСВ

Време на кървене

325 мг

42% не отговарящи на аспи­рин след АСВ

Helgason et al. 1994

Проспективно

33-месечно проследяване на 306 пациенти с документиран предшестващ инсулт

Оптична агрегоме­трия с използване на АДФ, арахидонова киселина, адрена­лин или колаген

325-1300 мг

25% показват само частично потискане на тромбоцитната агрегация; чувстви­телността към аспирин се променя с времето, 33% от чувствителните в началото не потискат напълно агрегацията в края

Grotemeyer et al. 1993

Проспективно

2-годишно проследяване на 180 пациенти с документиран предшестващ инсулт

Тромбоцитна реак­тивност

500 мг З пъти
дневно

В началото 30% са неотгова­рящи; 40% от неотговарящи­те са имали мозъчно-съдов инцидент, МИ или СС смърт в сравнение с 4.4% при респондерите

 
 
Както се вижда, няколко проспективни проучвания сочат връзката между лабораторната аспиринова резистентност и клиничните събития. При пациентите с недостатъчен отговор към ас¬пирин е установена по-висока вероятност за мо¬зъчен инсулт, инфаркт или сърдечно-съдова смърт, както и по-висок риск от периферна съдова реоклузия след интервенция. При 5 529 пациенти, вклю¬чени в проучването HOPE, аспириновата чувстви¬телност е измервана чрез определяне на нивата на метаболитите на тромбоксана в урината. На¬личието на тромбоцитна активация, определена по този метод, е свързано с 1.8 пъти повишен общ риск от миокарден инфаркт, инсулт или сърдеч¬но-съдова смърт. Има съобщения, че изследване с анализатор на тромбоцитната функция (PFA 100), което обхваща едновременно тромбоцитната агрегация и адхезия, е по-чувствителен тест за тромбоцитно потискане в сравнение с оптична¬та агрегометрия.  
 
Големите вариации на данните за аспиринова резистентност, получени в сравнителните изслед¬вания, могат, освен с различията в дизайна на про¬учванията да се обяснят и с многофакторната генеза на тази резистентност (Фиг. 2).  
 
Нискодозовата аспиринова терапия (75 мг/дн.) е по-малко ефективна в сравнение със среднодозовата (325 мг/дн.) за превенция на оклузията на графтовете при пациенти след аорто-коронарен байпас (АКБ). Има данни, че ниската аспиринова дозировка (под 100 мг/дн.), освен с по-нисък риск от кървене, е свързана и с по-голяма честота на аспиринова резистент¬ност. Това може да се обясни с наличието на изоформи на циклооксигеназата. Младите тромбоцити, които обичайно са 10% от циркулиращите в кръвта, съдържат и двете форми СОХ1 и СОХ2, докато в зрелите е налице само СОХ1. При със¬тояния, свързани с повишен оборот на тромбоцитите (например при АКБ), броят на младите тромбоцити се повишава и нивото на тромбок¬сана, свързан с дейността на СОХ2, става значи¬мо, тъй като потискането на СОХ2 от аспирина е 150 пъти по-слабо в сравнение с ефекта върху СОХ1. От друга страна, мета-анализ на 287 про¬учвания сочи, че по-високите дози (над 325 мг/дн.) не показват по-добра ефективност за превенция на съдовите събития.  
 
Данните от проведените изследвания за ролята на СОХ2 в предизвикването или превенцията на сърдечно-съдовите събития обаче са противоречиви.  
Следва да се отбележи, че аспириновата чувст¬вителност се намалява от тютюнопушенето и съ¬пътстващото приложение на НСПВС. Тя е различна в различните часове от денонощието, зависи от положението на тялото, физическите усилия и серумните нива на холестерола.  
Индивидуалните вариации в чувствителността към аспирин могат да бъдат свързани и с генетич¬ни фактори. Наблюдава се генетичен полиморфи¬зъм, обуславящ различия в афинитета към аспирин на свързващите места на циклооксигеназата, по¬лиморфизъм в гените, кодиращи гликопротеин ІІІ a (PLA1/A2) и в колаген-рецептора на гликопротеин Іа/ІІа. Пациенти с полиморфизъм на един или повече от посочените гени могат да са резистентни към антитромботичния ефект на аспирина.  
 
Не бива да се забравя, че тромбоцитите могат да бъдат активирани и по други пътища, освен по¬средством тромбоксан. Тези допълнителни агенти включват аденозин дифосфат (АДФ) колаген, тромбин, серотонин, фи¬брин. Те не се повлияват от лечението с аспирин. В тази връзка като вероятни механизми за съществу¬ването на аспиринова резистентност могат да се посочат неадекватното блокиране на индуцираната от еритроцитите тромбоцитна активация; син¬тез на субстанции, подобни на простагландин F2 от арахидонова киселина без участието на цикло¬оксигеназата; повишена тромбоцитна агрегация поради високи катехоламинови нива и повишена тромбоцитна чувствителност към колаген.  
Следователно за постигането на достатъчно ниво на тромбоцитно инхибиране е необходимо да се повлияят алтернативните пътища на активация.  
Механизмът на действие на тиенопиридините е различен от този на аспирина. Клопидогрел и тиклопидин (тиенопиридини І-ва и ІІ-ра генерация) свързват необратимо разположения на тромбоцитната повърхност рецептор за АДФ - P2Y12, и потискат АДФ-индуцираната тромбо¬цитна активация. Поради сериозните странични ефекти на тиклопидин (потискане на елементи от кръвния ред), по-широка употреба в последните години има препаратът клопидогрел. Доказано е, че при остър коронарен синдром и при коронарна ангиопластика едновременното лечение с аспирин и клопидогрел намалява риска от последващи сърдечно-съдови ин¬циденти, в сравнение с изолираното приложение на аспирин. Тази полза е налице при ОКС със и без ST-елевация.  
 
Проучването CURE (превенция на рекурентните събития при нестабилна ангина) показва 20% нама¬ляване на честотата на нефаталния МИ, инсулти¬те и на сърдечно-съдовата смърт при пациентите, получили в първите 24 часа комбинация от аспирин и клопидогрел в сравнение с тези, лекувани само с ас¬пирин. Добавката на 75 мг клопидогрел към терапи¬ята с аспирин 6 проучването COMMIT, обхващащо 45 852 пациенти в първите 24 часа на ОМИ със ST-елевация, показва 7% намаляване на относителния риск от вътреболнична смърт и 9% намаляване на общия риск от вътреболнична смърт, повторен МИ и ин¬султ. При около половината от пациентите в това проучване е осъществена фибринолиза преди рандомизацията. Други проучвания (CLARITY) при пациен¬ти с ОМИ със ST-елевация и венозна фибринолиза показ¬ват, че добавката на клопидогрел към аспириновата терапия подобрява кръвотока в инфарктната ар¬терия.  
 
Изследването на ползата от комбинирана¬та терапия с аспирин и клопидогрел при пациенти с висок риск и стабилна сърдечно-съдова болест (проучването CHARISMA) показва липса на разлика в първичната крайна точка (сърдечно-съдова смърт, МИ, инсулт) между комбинираната група и групата на терапия само с аспирин. Разлика в полза на кло¬пидогрел има при отчитане на вторичната точка, която включва и рехоспитализациите във връзка с исхемични събития. Пациентите с установена при включването сърдечно-съдова болест също имат полза за намаляване на сърдечно-съдовите събития. Подобно на аспирин, и при клопидогрел има дан¬ни за недостатъчна ефективност за блокиране на тромбоцитната активация, агрегация и адхезия. Стандартните изследвания на тромбоцитната функция показват в 5-10% (според някои автори до 19%) пълна резистентност и в около 25% наличие само на частичен отговор към клопидогрел. Възможни причини за резистентност са полиморфизъм на рецептора P2Y12 за АДФ, де¬фекти в сигналните пътища на следрецепторно ниво, повишена тромбоцитна реактивност преди назначаване на лекарството, неадекватно дозира¬не при пациенти с по-висок индекс на телесната маса, придружаващи заболявания (напр. инсулинова резистентност) (Фиг. 3).  
 
Цитохром Р 450 е отговорен за метаболизиране¬то на клопидогрел в черния дроб. Възможно е негова¬та трансформация да варира на базата на индиви¬дуални различия в цитохрома. Логично е лекарства, повлияващи функцията на ензима, да променят и метаболизма на клопидогрела. Подобно взаимодейст¬вие беше докладвано между клопидогрел и статини, въпреки, че последващите проучвания (PRONTO, INTERACTION) не го потвърждават. Има данни за засилване на антитромбоцитния ефект при добавя¬нето на ензимния индуктор рифампицин или еритромицин.  
Има връзка между големината на натоварва¬щата доза и резистентността към клопидогрел. По-високото дозиране (600 мг натоварваща доза срещу обичайната 300 мг) осигурява по-ефективно потискане на тромбоцитите (над 50%) в първите 24 часа от лечението.  
 
Различията в отговора към клопидогрел обусла¬вят и различни клинични събития. Недостатъч¬ното потискане на тромбоцитната функция е свързано с подостра ?ин?-стент тромбоза след ангиопластика. До 25% от пациентите с ОМИ със ST-елевация, подложени на първична коронарна ин¬тервенция, са резистентни на клопидогрел. При тях рискът от рекурентни събития в следващите 6 месеца е отчетливо повишен.  
 
Какви са възможните алтернативи за изход от ситуацията?  
Потенциално подходящите лекар¬ства биха могли да бъдат инхибитори на тромбоксан-синтетазата, тромбоксан-рецепторни антагонисти или съчетание от двете. Разработват се и нови тиенопиридини (трета генерация, както и Р2У12-блокери). Препаратът Prasugrel има бързо начало на действието, 10 пъти по-силен ефект от клопидогрел и се проучва приложението му при ОКС и коронарни интервенции. Като алтернатива при резистентност към клопидогрел биха могли да се използват нетиенопиридинови Р2У12-инхибитори или антагонисти на други рецептори.  
 
Потенциална алтернатива или допълнение към лечението с аспирин и тиенопиридини дава препаратът cilostazol - инхибитор на фосфодиестераза 3, съчетаващ антиагрегантен и вазодилататорен ефект, одобрен за лечение на периферна съдова болест (claudicatio intermittens). Добавката му към аспирин и клопидогрел в проучването CREST при пациенти с имплантирани ?голи? стентове в коро¬нарните артерии намалява риска от рестеноза с 36%. Сравнението в друго проучване на комбинация¬та аспирин-цилостазол срещу аспирин-клопидогрел след коронарна интервенция показва, че честотата на нежеланите сърдечно-съдови събития е по-малка в групата с цилостазол.  
 
Следва да се отбележи оба¬че, че честотата на рестенозите при използване на медикамент-излъчващи стентове е по-малка, откол¬кото постигнатата с цилостазол в изследването CREST.  
 
Все още съществуват много неясноти в дефини¬цията и клиничното значение на резистентност¬та към клопидогрел и аспирин. Не е уточнено и какво трябва да бъде поведението при установяване на такава резистентност. Възможно е в бъдеще ин¬дивидуалната чувствителност към различните антитромбоцитни агенти или комбинации да се определя лабораторно, вкл. и чрез генетични изследвания, което би позволило назначаване на индивидуализирано лечение.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Howard PA. Aspirin resistance. Ann Pharmacother. 2002; 36:1620-1624.  
2.   Alberts MJ, Bergman DL, Molner E, Jovanovic BD, Ushiwata I, Teruya J. Antiplatelet effect of aspirin in patients with cerebro¬vascular disease. Stroke. 2004; 35:175-178.
 
 
 
Фиг. 1.  
 
 
Фиг. 2.  
 
 
Фиг. 3.