ОЧАКВАЙТЕ ПРЕЗ МАЙ
БРОЙ 4/2014
Следващият брой на сп. Мединфо ще ви запознае с разнообразни и полезни статии от областта на Алергологията и Дерматологията.
ТЕМА НА БРОЯ:
Алергология и Дерматология
БРОЙ 1/2010
 
Нови перорални антикоагуланти за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с предсърдно мъждене

Д-р Ася Караманска, доц. д-р Нина Гочева, д-р Тошо Балабански, д-р Борислав Георгиев, д-р Милена Пехливанова
Национална кардиологична болница – гр. София

Предсърдното мъждене (ПМ) е главен рисков фактор за мозъчен инсулт. Понастоящем ацетилсалициловата киселина (тромбоцитен инхибитор) и витамин К антагонистите (ВКА; орални антикоагуланти), включително Warfarin, са единствените одобрени антитромботични средства за превенция на мозъчния инсулт при пациенти с предсърдно мъждене. Въпреки че са ефективни, ВКА имат непредсказуеми фармакологични ефекти, което изисква системно мониториране на коагулацията и корекция на дозата за поддържане на ефекти в рамките на терапевтичните. Пътят на клиничното развитие на нови антикоагуланти често в началото включва оценка на ефективност и безопасност при краткосрочна индикация, напр. превенция на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ), последвано от проучвания при по-дългосрочно лечение на ВТЕ и накрая хронични индикации, като проучвания за превенция на мозъчния инсулт при пациенти с ПМ. Коагулационният път осигурява много цели за нови антикоагуланти, включително фактор Ха (фХа) и фактор IIa (тромбин). Многобройни орални директни фХа инхибитори са в различни етапи на клинично развитие, като rivaroxaban, LY517717, YM150, DU-176b, apixaban, betrixaban и са предвидени да преодолеят ограниченията на ВКА. Dabigatran е единственият орален директен тромбинов инхибитор в късен етап на клинична оценка. Проучвания за тези медикаменти, чиято основна цел е превенция на мозъчния инсулт при пациенти с ПМ, са планирани през следващите месеци или години или се провеждат в момента. Ако се одобрят, те може да представят следващата генерация антикоагуланти с нови терапевтични възможности за превенция на мозъчния инсулт при пациенти с ПМ.  
 
Предсърдното мъждене (ПМЮ) е най-разпространената сърдечна аритмия и причинява значителна болестност и смъртност. Предполага се, че засяга 4.5 милиона души в Европа и над 2.3 милиона души в САЩ. Тъй като честотата на ПМ нараства с възрастта, предполага се, че броят на хората със заболяването ще нарастне драматично през следващите 50 години.  
 
ПМ е хронично заболяване, което спомага тромбообразуване, особено в лявото предсърдие. ПМ повишава цялостния риск от мозъчен инсулт петкратно[1] и е асоциирано с особено тежко клинично протичане на мозъчни инсулти[1]. То е също сигнификантен рисков фактор за рецидив на мозъчен инсулт[1,2]. Една от основните цели на продължителното лечение на пациентите с ПМ с антикоагуланти е да се предотврати тромбоемболизма и да се редуцира рискът от мозъчен инсулт. Последните ръководства на АСС/АНА/ЕSC препоръчват риск-базиран подход при превенцията на мозъчния инсулт. Рискът за мозъчен инсулт се изчислява при всеки пациент с ПМ, за да се идентифицират онези, които са с по-висок риск и които може да имат най-голяма полза от антикоагулантна терапия. Широкоразпространеното лечение с ацетилсалициловата киселина (АSA) като антитромбоцитно средство може да осигури умерена протекция при ограничена популация пациенти с ПМ (Табл. 1)[2].  
 
Витамин К антагонистите (ВКА), като Warfarin, Sintrom, са единствените орални антикоагуланти, препоръчани за превенцията на мозъчен инсулт при пациенти с умерен до висок риск за мозъчен инсулт, което представлява около 76% от пациентите с ПМ. ВКА осъществяват своя антикоагулантен ефект като предотвратяват у–карбоксилацията на витамин К-зависимите коагулационни фактори протромбин и фактори VII, IX и X[13]. ВКА намаляват риска за свързания с ПМ мозъчен инсулт с около 70%. Обаче те имат тесен терапевтичен прозорец – недостатъчната антикоагулация може да резултира в мозъчен инсулт, а от друга страна постигането на изразена антикоагулация повишава риска за кървене (Фиг. 2)[3]. ВКА имат непредвидими фармакокинетика и фармакодинамика, което е свързано с влиянието на генетични фактори, междулекарствени взаимодействия и консумация на храни, съдържащи витамин К[13]. Поради тези фактори е необходимо системно мониториране на коагулацията и промяна дозата на ВКА, за да се осигури задържане на антикоагулантния ефект в рамките на тясната терапевтична област.  
 
Мониторирането на коагулацията е формирало крайъгълния камък на ефективното лечение на пациентите, получаващи ВКА. Мониторирането нивата на международното нормализирано отношение (INR) се налага, за да се компенсира сложната фармакокинетика на ВКА, особено високата между- и вътреиндивидуална вариабилност и многобройни взаимодействия с храни и медикаменти, което води до необходимостта от корекции на дозата.  
 
Предсказуем фармакологичен профил, който отменя нуждата от често мониториране е широко считан като съществен (крайно необходим) за всеки нов медикамент. Има клинични и фармакоикономически предимства за фиксирано-дозираните, немониторирани медикаменти. Например, по-малкото болнични и клинични (амбулаторни) посещения и по-ниската възможност за грешки при дозирането предполагат ползи за пациентите[16] и за медицинския персонал. Обаче, мониторирането на коагулацията е важна възможност за оценка и спокойствие на пациентите[4].  
 
Ограниченията при лечение с ВКА подчертават необходимостта от използване на нови антикоагуланти в превенцията на мозъчния инсулт при пациенти с ПМ. Следователно, характеристиките на един идеален антикоагулант за дългосрочно приложение при хронично състояние като ПМ биха включвали перорално приложение, предвидима фармакокинетика и фармакодинамика, ниска склонност за взаимодействие с храни и медикаменти, прилагане във фиксирани дози, широк терапевтичен прозорец и липса на изискване за системно мониториране.  
 
Нови антикоагуланти  
Има много цели за нови антикоагуланти в коагулационния път (Фиг. 3)[4]. Медикаменти, насочени към комплекса тъканен фактор/фактор VIIa, като tissue factor pathway inhibitor, възпрепятстват инициирането на коагулацията. Развитието на коагулационната каскада може да бъде инхибирано чрез медикаменти, които блокират фактори IXa или Xa, или съответните им коензими – фактори VIIIa и Va. Тези кофактори може да бъдат инактивирани чрез активиран протеин С. Разтворим тромбомодулин може също да въздейства на протеин С – антикоагулантния път чрез превръщането на тромбин (фактор IIa) от един прокоагулантен ензим в един силен активатор на протеин С.  
 
Фактор Ха (фХа) инхибиторите може да блокират фХа индиректно или директно. Fondaparinux и idraparinux инхибират фХа индиректно като изискват антитромбин като кофактор. Обратно, директните фХа инхибитори свързват активната страна на фХа и блокират взаимодействието с неговите субстрати. Има няколко орални директни фХа инхибитори в клинично развитие за превенция на мозъчния инсулт при пациенти с ПМ, включително LY517717, YM150, DU176b, apixaban, betrixaban и rivaroxaban (BAY 59-7939). На финалната стъпка на коагулационния път тромбин превръща фибриногена във фибрин. Пероралните директни тромбинови инхибитори включват ximelagаtran (в момента оценяван в нови клинични проучвания) и dabigatran. Те свързват директно тромбина, блокират неговото взаимодействие със субстрати и с това възпрепятстват образуването на фибрин, тромбин-медиираната активация на фактори V, VIII, XI и XIII, и тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация[18]. Хепарин–базираните антикоагуланти, като нефракционирания хепарин или НМХ, се прилагат парентерално и действат като се свързват с антитромбин и инхибират и тромбин и фХа[2].  
 
Разработване на нови антикоагуланти  
Въпреки че има голяма нужда от нови антикоагуланти за превенцията на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ, някои нови антикоагуланти са оценявани първоначално в краткосрочни индикации като превенция на венозния тромбоемболизъм (ВТЕ) след цялостна тазобедрена или колянна заместваща хирургия. Този подход е идеален за разработване на антикоагулантен медикамент, защото проучвания с добре дефинирани крайни цели за ефикастност и безопастност могат да бъдат проведени в популация, в която има относително висока честота на ВТЕ събития и кървенето може да бъде мониторирано и контролирано в болнична обстановка.  
 
Тези форми на оперативно лечение са представени избирателно при тези обстоятелства при пациенти, които са индицирани за процедурата. В допълнение, има голям все по-голям брой пациенти, които се подлагат на хирургическо лечение, свързано с повишен риск за тромбоемболизъм[20]. Проучвания, които са успешни във фаза II, водят до започването на фаза III проучвания за ВТЕ превенция. Изпълнява се условието за оценка на антикоагулационната активност и ефикасност, както и на безопасността в дългосрочни условия, както са фаза II проучвания за лечение на ВТЕ, които имат продължителност минимум 3 месеца или по-често години. Проучвания за лечение на ВТЕ може да бъдат използвани като доза-намиращи проучвания в превенцията на мозъчния инсулт при пациенти с ПМ – това означава, че тези медикаменти може да стартират направо фаза III при тази индикация, без да има специфична фаза II при същата група. Фаза III проучвания, свързани с оценка на ефикасността в превенцията на мозъчния инсулт обаче изисква задължително дългосрочно лечение за една или повече години, както и включване на голям брой пациенти. Това изискване е особено необходимо за сравнително оценяване ефектите на новите средства с други известни на практиката антикоагуланти.  
 
Фаза II проучвания за лечение на ВТЕ може да бъдат използвани също за насочване избора на антикоагулантна доза във фаза III проучвания за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ по няколко причини – проучвания за лечение на ВТЕ осигуряват показание за безопасен профил в дългосрочен план, проява на антикоагулантни ефекти на проучвания медикамент при пациенти с хронични заболявания и сходна коморбидност с пациентите с ПМ. Освен това, има сходства между ВТЕ и ПМ и принципите на лечение. Например, хемодинамичните условия и патофизиологията на тромбообразуването са сходни в системната венозна система и в лявото предсърдие при пациенти съответно с ВТЕ и ПМ. Така, нови антикоагуланти, които имат способността да профилактират и лекуват ВТЕ могат също да бъдат ефективни и за профилактика на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ. Още повече, ръководствата препоръчват един и същ прицелен INR за Warfarin, който е настоящият стандарт, както при лечението на ВТЕ, така и при профилактиката на мозъчен инсулт при ПМ[1,5]. Следователно, нови антикоагуланти, които могат да покажат ефикастност и безопастност срещу доза-нагласявания Warfarin теоретично биха били ефективни и при двете клинични индикации.  
 
Директни тромбинови инхибитори  
Няколко орални директни тромбинови инхибитори са подлагани на клинично развитие или се тестуват за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ, включително ximelagatran и dabigatran[6].  
 
Хimelagatran е претърпял широка програма на клинично изпитване. Той е бил оценяван за превенция на ВТЕ след ортопедична хирургия и за лечение на ВТЕ[5] преди неговата ефективност в превенцията на мозъчния инсулт и системния тромбоемболизъм при пациенти с ПМ да е била демонстрирана в две фаза III проучвания[7]. Обаче, хепатотоксичност и големи неблагоприятни сърдечносъдови събития са били наблюдавани в няколко проучвания [23-26] и така Хimelagatran е бил изтеглен от всички пазари и от по-нататъшно развитие през февруари 2006 год. Хimelagatran е prodrug и неговият активен метаболит melagatran e асоцииран с rebound тромбиново образуване при спиране в едно in vitro проучване[8]. Този rebound феномен е наблюдаван също при пациенти с нестабилна ангина и след приключване на лечение с argatroban (директен тромбинов инхибитор), dalteparin (НМХ) и нефракциониран хепарин.  
 
Три широкомащабни, non-inferiority фаза III проучвания са докладвани току-що за dabigatran. Всички три проучвания сравняват две дози dabigatran (150 и 220 mg веднъж дневно) с одобрен enoxaparin режим за страната. Във всички три проучвания първата доза dabigatran е била дадена като половин доза в деня на операцията[9]. Две проучвания показват, че dabigatran 150 и 220 mg един път дневно е non-inferior спрямо enoxaparin (40 mg един път дневно) за предотвратяване на комбинирания показател от ВТЕ и смъртност от всякаква причина след цялостна замяна на колянна (ЦЗК) или цялостна замяна на тазобедрена (ЦЗТ) става. Честотата на голямо кървене е била по-ниска и подобна между третираните групи в двете проучвания. Обаче, в третото проучване с повече от 2 600 пациенти, което сравнява 12-15 дни с dabigatran или enoxaparin 30 mg два пъти дневно, двете дози на dabagatran показват, че са с по-ниска ефикасност спрямо enoxaparin за предотвратяване на комбинирания показател от ВТЕ и смъртност от всякаква причина след голяма операция за замяна на колянна става[9]. Не са наблюдавани сигнификантни разлики в честотата на повишаване на чернодробните ензими и на остри коронарни събития по време на тази програма във фаза III.  
 
Резултати от доза-намиращо проучване при пациенти с ПМ показват, че dabigatran (150 mg два пъти дневно) има подобна ефективност и безопастност с warfarin. Впоследствие, заслепени дози dabigatran 110 и 150 mg два пъти дневно са били избрани за провеждащото се в момента и завършило фаза III проучване (RE-LY) за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ срещу warfarin. Това проучване има за цел включване на 15 000 пациенти и първите резултати се очакват през август 2009 год.  
 
Фактор Ха инхибитори  
Алтернатива на директната тромбинова инхибиция може да бъде селективната инхибиция на фактор Ха (Фиг. 1). Възможно е фХа да се окаже по-добър таргет от тромбина, защото той има по-малко функции извън коагулацията; така, инхибицията на фХа може да причини по-малко странични ефекти. Многобройни проучвания са показали, че фХа инхибиторите имат антитромботична ефективност в дози, които не се асоциирани с ексцесивно кървене. Още повече, за разлика от тромбиновите инхибитори, директни фХа инхибитори като DU-176b не са асоциирани с rebound тромбиново образуване. Накрая, многобройни широкомащабни, рандомизирани проучвания са показали, че ефикастността на хепарин–базираните антикоагуланти се подобрява, когато селективността за фХа нараства[10]. Например, селективният фХа инхибитор fondaparinux има по-голяма ефективност от НМХ, които инхибират фХа и тромбина в съотношение от 4:1 до 1.5:1, респективно, в зависимост от нискомолекулния хепарин и на свой ред имат по-голяма ефективност от нефракционирания хепарин, който има фХа: IIa отношениие 1:1[10]. Следователно, фХа може да бъде по-добър таргет от фактор IIa за един ефективен и безопасен антикоагулант.  
 
Фактор Ха инхибитори в развитие  
Многобройни директни и индиректни фХа инхибитори са понастоящем на различни етапи на клинично развитие, включително idraparinux, биотинилиран idraparinux (нова формула), LY517717, YM150, DU-176b, apixaban, betrixaban и rivaroxaban (Табл. 2 А, Б, В). Основни фаза III проучвания за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ все още не са завършени за тези медикаменти; обаче, фаза II проучвания са докладвани в някои случаи, които установяват ефективността и безопастността на тези фХа инхибитори за превенцията на ВТЕ след ортопедична операция и/или за лечение на ВТЕ. Тези данни предполагат, че тези медикаменти може да имат потенциала да бъдат полезни за превенция на мозъчния инсулт при пациенти с ПМ.  
 
Индиректни фактор Ха инхибитори  
Idraparinux е подкожен индиректен фХа инхибитор. Той е хиперметилиран, дългодействащ пентазахарид, позволяващ дозиране веднъж седмично. В рандомизирано проучване за лечение на ВТЕ idraparinux (2.5-10 mg веднъж седмично) има сходна ефективност (комбинираният показател от ВТЕ и смъртност от всяка причина и промяна в тромботичното натоварване) с warfarin и показва дозозависимо нарастване на голямо кървене. Най-ниската доза idraparinux (2.5 mg веднъж седмично) била сравнена със стандартна терапия във фаза III проучване VAN GOGH, проведено при пациенти (n=2904) с дълбока венозна тромбоза ( ДВТ) или белодробен емболизъм (БЕ), които са лекувани за 3 или 6 месеца. Idraparinux имал сходна ефективност със стандартната терапия при лечението на ДВТ, но не успява да покаже non-inferiority при лечението на БЕ.  
 
Фаза II проучване за лечение на ВТЕ с idraparinux е използвано и за определяне на дозата за фаза III проучването AMADEUS. Това е отворено, non-inferiority проучване, което сравнява idraparinux с дозо-нагласяван warfarin за профилактика на тромбо-емболични събития при пациенти с ПМ и поне един допълнителен рисков фактор за мозъчен инсулт. То било спряно преждевременно поради по-ниска от очакваната честота на събития във всички групи и би бил необходим много голям брой пациенти, за да се покаже сигнификантна разлика между терапиите. Също така имало и тенденция за повече кървене.  
 
Тъй като idraparinux има много продължително действие, в клинично развитие е и биотинилираната версия на този медикамент (SSR126517). Добавянето на biotin би позволило бързо излъчване на медикамента върху добавен avidin. Биоеквипотентно проучване с биотинилиран idraparinux срещу idraparinux за лечение на ДВТ се провежда понастоящем и се набират пациенти във фаза III проучването CASSIOPEA, сравняващо биотинилиран idraparinux с warfarin при лечението на БЕ. В момента се провежда също така и международно рандомизирано двойно сляпо клинично изпитване на модифицирана формула на Idraparinux (биотинилирана молекула – Sanofi-Aventis) - BOREALIS-AF за превенция на мозъчен инлут при пациенти с ПМ. Началните данни за изключително обнадеждаващи. Резултати се очакват след 2010 година.  
 
Орални директни фактор Ха инхибитори  
LY517717.
LY517717 (Lilly) е орален, директен фХа инхибитор за инхибиция на фХа 4.6–6.6 nM и елиминационен полуживот около 25 часа при здрави лица; той се елиминира основно с фекалиите[45]. LY517717 все още не е проучен за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ и понастоящем се разполага само с данни за превенцията на ВТЕ. В рандомизирано, двойно-сляпо с повишаване на дозата проучване при пациенти, подложени на ЦКЗ или ЦТЗ, LY517717 показал дозозависима ефективност със сходна честота на кървене с enoxaparin при профилактиката на ВТЕ (ДВТ/БЕ)[11]. Понастоящем не се разполага с информация относно бъдещи проучвания с LY517717 (Табл. 3).  
 
YM150. YM150 (Astellas) е орален, директен фХа инхибитор с Ki за фХа 31nM, който инхибира протромбиновата активация, индуцирана от свободен и тромб-свързан фХа и протромбиназа. В предклинични проучвания YM150 показал силен (убедителен) антитромботичен ефект при венозна и артериална тромбоза на животински модели с по-малко удължаване на времето на кървене, отколкото warfarin[12]. Във фаза IIa рандомизирано, отворено, с повишаване на дозата проучване за превенция на ВТЕ при пациенти подложени на ЦТЗ, YM150 (3, 10, 30 или 60 mg веднъж дневно, започнати 6-10 часа след операцията) показва сигнификантна дозозависима ефективност по отношение на първичната крайна точка (доказана чрез венография ДВТ или симптоматична ДВТ/БЕ) и не е докладвано голямо кървене. По-нататъшното проучване на YM150 ще продължи в провеждащото се рандомизирано, двойно-сляпо, дозоопределящо фаза II проучване ONYX-2 за превенция на ВТЕ при пациенти, подложени на ЦТЗ. Докладвано е също, че YM150 е във II фаза на развитие за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ.  
 
DU176b. DU176b (Daiichi Sankyo) е орален, директен фХа инхибитор с Ki за фХа 0,6 nM и е 10 000 пъти по-селективен за фХа, отколкото за тромбина. В момента са известни само предклинични и фаза I клинични данни за DU176b, които са побликувани в медицинските списания. При плъхове DU176b инхибира и артериална и венозна тромбоза в сходен концентрационен обхват, докато 100-кратно по-висока доза fondaparinux е била необходима, за да се инхибира артериална тромбоза в сравнение с венозна тромбоза[13]. Във фаза I проучване при здрави мъже (n=12) еднократна доза 60 mg DU176b инхибира фХа активността, удължава коагулационните параметри (протромбиново време и активирано парциално тромбопластиново време) и редуцира тромбообразуването (венозно и артериално) във Badimon chamber за повече от 5 часа след прилагане на дозата. Фаза IIа проучване за DU176b, прилаган веднъж или два пъти дневно за ВТЕ превенция след ЦТЗ показва принципно доказателство, но резултатите все още не са побликувани. Фаза IIb проучвания с DU176b при ВТЕ превенция, превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ и превенция на тромбоемболични събития при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) са планирани или са започнати.  
 
Apixaban. Apixaban (Bristol-Myers Squibb) е орален, директен фХа инхибитор, който е високо селективен и мощен инхибитор на свободния фХа (Ki=0.8 nM) и на протромбиназната активност. Предклинични проучвания с apixaban показали неговата висока орална бионаличност, нисък метаболитен клирънс и различни пътища на елиминиране – включително ренална и интестинална екскреция. Рандомизирано, двойно-сляпо фаза II проучване APROPOS с apixaban (пълна дневна доза 5-20 mg) срещу enoxaparin или warfarin за ВТЕ превенция след ЦКЗ при 1 217 пациенти е приключено наскоро. Комбинираните резултати за групата с apixaban показват сходна ефективност, сравнени с enoxaparin и warfarin, за намаляване честотата на първичната крайна точка (комбинираният показател от ДВТ, БЕ и смърт от всякаква причина; P<0.02 и P<0.01 срещу enoxaparin и warfarin, респективно). Честотата на повишаване на аланин аминотрансферазата (ALT) (ALT >3 пъти над горна граница на нормата) е била по-ниска в групите третирани с apixaban, отколкото при групата с enoxaparin. Обаче, честотата на голямо кървене е в границите от 0.0-3.3% за различните дози apixaban, сравнена с неочаквано ниска честота от 0.0% в групите с enoxaparin и warfarin[14]. След тези резултати е започната програма във фаза III с apixaban за превенция на ВТЕ след ортопедична операция. Трите проучвания ADVANCE ще определят ефикастността и безопастността на apixaban 2.5 mg два пъти дневно, сравнено с enoxaparin, при пациенти с голяма ортопедична операция. Две допълнителни проучвания във фаза II се провеждат (са в ход), те ще оценят apixaban за превенция на ВТЕ при пациенти с авансирал метастазирал карцином и за вторична превенция при пациенти със скорошен ОКС. Набирането на пациенти за проучването Botticelli-DVT с apixaban за лечение на остра симптоматична ДВТ е приключено. Това рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано фаза II проучване изследва ефикастността и безопастността на apixaban (5 mg два пъти дневно, 10 mg два пъти дневно и 20 mg веднъж дневно), сравнен с НМХ или fondaparinux и ВКА за лечението на лица с остра симптоматична ДВТ. И трите дози apixaban са счетени за близки (сходни) до стандарта за грижи (standart of care) и това е инициирало фаза III проучването ARISTOTLE с apixaban за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ. Това рандомизирано, двойно-сляпо проучване цели оценка на ефективността и безопастността на apixaban 5 mg два пъти дневно срещу warfarin при 15 000 пациенти.  
 
Betrixaban. Betrixaban [PRT-054021: Portola; лицензиран от Millennium Pharmaceuticals (MLN-1021)] е орален, с малка молекула, директен фХа инхибитор, който специфично и обратимо инхибира фХа с Ki 0,1nM. Той има бионаличност 47%, полуживот 19 часа и се излъчва почти непроменен с жлъчката. Betrixaban е показал антитромботична активност при животински модели на тромбоза и инхибира образуването на тромбин в човешка кръв при сходни концентрации. Следователно, тези концентрации betrixaban може да бъдат достатъчни за предотвратяване на венозна тромбоза при хора[56]. Фаза I рандомизирано, плацебо–контролирано, с еднократно дозиране и с повишаване на дозата проучване при 64 здрави лица показало, че betrixaban се толерира (понася) добре в широк дозов обхват. Приключилото фаза II, рандомизирано, отворено проучване за превенция на ВТЕ при пациенти, подложени на ЦКЗ осигурява доказателство за ефективността и безопастнастта на betrixaban (15 или 40 mg два пъти дневно), сравнен с enoxaparin (30 mg два пъти дневно )при 215 пациенти[15]. Има планове за развитие на betrixaban при превенция и лечение на ВТЕ, превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ и за вторична профилактика на мозъчен инсулт и миокарден инфаркт.  
 
Rivaroxaban. Rivаrоxaban (Bayer HealthCare AG and Johnson& Johnson/Ortho-McNeil) е орален, директен инхибитор на фХа с Ki 0.4nM. Той има полуживот повече от 12 часа при възрастни лица и повече от 9 часа steady state при здрави млади лица). Съединението няма директен ефект върху тромбоцитната агрегация, силно инхибира протромбиназната активност, така както и активността на свободния и тромб-свързан фХа в човешка плазма. Предклинични проучвания са показали антитромботичните ефекти на rivaroxaban при различни животински модели на тромбоза[16].  
 
Rivaroxaban е добре толериран при здрави лица, с бързо начало на действие и пропорционални на дозата фармакокинетика и фармакодинамика. Rivaroxaban няма важни или активни циркулиращи метаболити. Той е подложен на двоен път на излъчване – 1/3 от непроменения активен медикамент се излъчва през бъбреците; останалите 2/3 от медикамента се метаболизират в черния дроб. Ниска склонност за клинично значими междулекарствени взаимодействия са наблюдавани с rivaroxaban и той няма ефект върху QTc интервал. В ход са фаза III проучвания с rivaroxaban за превенция на ВТЕ след голяма ортопедична операция, за лечение на ВТЕ и за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ. Освен това, съвсем наскоро бяха публикувани данните от голямо доза-определящо, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано във фаза II проучване (ATLAS ACS TIMI 46), което изследва ефективността и главно безопастността на rivaroxaban самостоятелно или в комбинация с ASA, или ASA и тиенопиридин при пациенти със скорошен ОКС (Lancet, June, 2009[17]. Въпреки че тази фаза не е статистически ориентирана към оценка ефективността на медикамента, резултатите показват тенденция към намаление на параметрите, свързани с първичната крайна цел – значимо намаление на смърт, миокарден инфаркт или инсулт при пациентите, лекувани с rivaroxaban. Междувременно стартира фаза ІІІ - ATLAS-ACS-TIMI 51, изследване, ориентирано главно към оценка на ефикасността от приложението на препарата при пациенти с ОКС чрез две различни терапевтични стратегии.  
 
Първите резултати от обширната фаза III клинична програма за развитие на rivaroxaban при превенция на ВТЕ след голяма ортопедична операция са вече докладвани. RECORD3 е международно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, което сравнява ефективността и безопастността на орален rivaroxaban 10 mg веднъж дневно с подкожен enoxaparin 40 mg веднъж дневно за превенция на ВТЕ при пациенти с ЦКЗ (протезирана колянна става)[17]. Rivaroxaban показал сигнификантно по-добра ефективност от enoxaparin за превенцията и на асимптоматични и на клинично значими симптоматични венозни тромбоемболични събития. Rivaroxaban и enoxaparin имат сходни профили на безопастност. Три допълнителни проучвания за тази индикация са в ход. Тези проучвания са подкрепени от резултатите на обширната фаза II програма, която проучва rivaroxaban за превенцията на ВТЕ след голяма ортопедична операция[18].  
 
Две фаза IIb проучвания с продължителност на лечение 12 седмици са изследвали rivaroxaban за лечението на ВТЕ. В доза-определящото проучване ODIXa-DVT пациенти с остра, симптоматична ДВТ били третирани с rivaroxaban или enoxaparin и орален ВКА. В проучването EINSTEIN-DVT пациенти с остра, симптоматична, проксимална ДВТ били рандомизирани да получават двойно-сляпо rivaroxaban или отворено enoxaparin, tinzaparin или нефракциониран хепарин и орален ВКА. Взети заедно, резултатите при повече от 1150 пациенти с ДВТ подсказват, че всички дози rivaroxaban са били ефективни за лечението на проксимална ДВТ при сходна ефективност със стандартната терапия и с ниска честота на рекурентен ВТЕ. Още повече, всички дози rivaroxaban (10–30 mg два пъти дневно и 20–40 mg веднъж дневно) се свързват с ниска честота на кървене или странични ефекти, подобно на стандартната терапия и не е имало данни за компрометиране на чернодробната функция с rivaroxaban.  
 
Започнати са фаза III проучвания с rivaroxaban както за начално лечение, така и за дългосрочна вторична профилактика на ВТЕ (с 20 mg веднъж дневно).  
 
Проучванията с rivaroxaban за лечение на ВТЕ са послужили като дозо-определящи за фаза III проучвания с rivaroxaban за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ и предполагат, че фиксирана доза от 20 mg веднъж дневно rivaroxaban би била подходяща за изследване в проучването ROCKET-AF. Това е рандомизирано, двойно-сляпо проучване, което ще сравни ефективността и безопастността на rivaroxaban 20 mg веднъж дневно с warfarin за превенцията на мозъчен инсулт при приблизително 14 000 пациенти с ПМ. В това проучване пациенти с умерено нарушена бъбречна функция, дефинирана като креатининов клиранс между 30 и 49 ml/мин, ще получават фиксирана доза rivaroxaban 15 mg веднъж дневно. Преди това са проведени, две пилотни фаза Ib проучвания при японци с ПМ, за да се определи дали има някакви етнически разлики в безопастността и фармакологията на rivaroxaban; обаче резултатите все още не са докладвани. Резултатите от широкомащабно фаза III проучване с rivaroxaban за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ ще определят дали rivaroxaban 20 mg дневно може да бъде използван при тази индикация.  
 
Изводи  
ВКА, включително warfarin, понастоящем са единствените налични орални антикоагуланти за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ. Необходими са нови антикоагуланти с по-благоприятен профил на безопастност, които не изискват често мониториране на коагулацията или нагласяване на дозата. Медикаменти, които инхибиран фIIa и фХа са атрактивна възможност и многобройни орални, директни инхибитори на фХа са в клинично развитие; те евентуално могат да заместят витамин К антагонистите. Rivaroxaban вече е показал обещаващи ефективност и безопастност в проучвания за превенция и лечение на ВТЕ, подобни на стандартната терапия и широкомащабно проучване във фаза III с rivaroxaban има за цел да определи ефективността и безопастността на rivaroxaban за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ. Принципно доказателство за превенция на ВТЕ при пациенти, подложени на голяма ортопедична операция са показали и други орални, директни фХа инхибитори в клинично развитие, включително LY517717, YM150 и apixaban. Очакват се резултатите от проучвания за превенция на ВТЕ с DU-176b и betrixaban като ранните резултати са обещаващи. Dabigatran понастоящем е единственият директен тромбинов инхибитор тестуван при тази индикация. Ако някой от тези нови антикоагуланти се утвърди за превенция на мозъчен инсулт при пациенти с ПМ, евентуално бихме могли да видим промяна в терапевтичните стратегии за превенция на тромбоемболични събития при пациенти с ПМ.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang TS. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006; 114:119-125.  
2.   Penado S, Cano M, Acha O, Hernandez JL, Riancho JA. Atrial fibrillation as a risk factor for stroke recurrence. Am J Med \S 2003; 114: 206-210.  
3.   Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 154:1449-1457.  
4.   Bales SM' Weitz Jl* The status of new anticoagulants. Br J Haematol 2006; 134:3-19.  
5.   Dahl OE. Orthopaedic surgery as a model for drug development in thrombosis. Drugs 2004;64(Suppl. 1):17-25.  
6.   Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005: 353:1028-1040.  
7.   Olsson SB. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation {SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:1691-1698.  
8.   Morishima Y, Fukuda T, Tsuji N, Honda Y, Matsumoto C, Furugohri T, Shibano T. A thrombin inhibitor, but not a FactorXa inhibitor, DU-176b, aggravates tissue factor-induced hypercoagulation in rats. ASH Annual Meeting Abstracts 2005; 106:1878.  
9.   Friedman RJ, Caprini JA, Comp PC, Davidson BL, Francis CW, Ginsberg J, Huo M, Lieberman JR, Muntz J, Raskob G, Clements ML, Hantel S, Schnee J. Dabigatran etexilate versus enoxaparin in preventing venous thromboembolism following total knee arthroplasty. (Abstract O-W-051). J Thromb Haemost 2007; 5.  
10.   Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH, Raskob G, Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2004; 140:867-873.  
11.   Agnelli G, Haas S, Ginsberg JS, Krueger KA, Dmitrienko A, Brandt JT. A phase II study of the oral factor Xa inhibitor LY517717 for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee replacement. J Thromb Haemost 2007; 5:746-753.  
12.   Iwatsuki Y, Shigenaga T, Moritani Y, Suzuki M, Ishihara T, Hirayama F, Kawasaki T. Biochemical and pharmacological profiles of YM150, an oral direct FactorXa inhibitor. (Abstract 911). Blood 2006; 108.  
13.   Fukuda T, Matsumoto C, Honda Y, Sugiyama N, Morishima Y, Shibano T. Antithrombotic properties of DU-176b, a novel, potent and orally active direct Factor Xa inhibitor in rat models of arterial and venous thrombosis: comparison with fondaparinux, an antithrombin dependent FactorXa inhibitor. ASH Annual Meeting Abstracts 2004; 104:1852.  
14.   Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. A phase II randomized, double-blind, eight-arm, parallel-group, dose-response study of apixaban, a new oral Factor Xa inhibitor for the prevention of deep vein thrombosis in knee replacement surgery on behalf of the apixaban investigators. (Abstract 574). Blood 2006; 108.  
15.   TurpieAG, GentM, Bauer K, Davidson BL, Fisher WD, Huo M, Borow K. Evaluation of the Factor Xa (FXa) inhibitor, PRT054021 (PRT021), against enoxaparin in a randomized trial for the prevention of venous thromboembolic events after total knee replacement (EXPERT). (Abstract P-T-652). J Thromb Haemost 2007; 5.  
16.   Biemond BJ, Perzborn E, Friederich PW, Levi M, Buetehom U, Buller HR. Prevention and treatment of experimental thrombosis in rabbits with rivaroxaban (BAY 59-7939) - an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2007; 97:471-477.  
17.   Mega JL, Braunwald E, S. Mohanavelu, Burton P, Poulter R, Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes ( ATLAS ACS-TIMI 46 ): a randomized double-blind, phasa II trial. Lancet 2009, june 17.  
18.   Eriksson Bl, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Misselwitz F, Muehlhofer E, Kalebo P. Dose-escalation study of rivaroxaban (BAY 59-7939)—an oral, direct Factor Xa inhibitor—for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Res 2007; 120:653-661.
 
 
 
Табл. 1  

Рискова стратификация

Терапия

Висок риск за инсулт

Предшестващ тромбо-емболизъм (инсулт, ПНМК,емболизъм)
Ревматична митрална стеноза
Повече от един РФ: възраст ≥75 г., хипертония, хипертония, СН, ЛК дисфункция или диабет тип 2

Орални ВКА

Умерен риск за инсулт

Само един РФ: възраст ≥75 г., хипертония, СН, ЛК дисфункция или диабет тип 2

Перорални ВКА или аспирин

Нисък риск за инсулт

“Lone” ПМ (без други рискови фактори)

Аспирин

 
 
Фиг. 1  
 
 
Фиг. 2  
 
 
 
Табл.3  

Riva

Dab

Apix

LYS

YM

Betr

Механиз.

Директен Ха инх.

Директен тромбин инх.

Директен Ха инх.

Директен Ха инх.

Директен Ха инх.

Директен Ха инх.

Prodrug

Не

Двоен про

Не

Не

Не

Не

Орален

Бионал.

Релатив. бионал.-80%

Средна абсол. бион. 65%

Шимп. - 51%,
Куче - 88%

25-82%

Неизв.

Тmax

2-4 ч.

2ч.

3 ч.

Неизв.

Неизв.

Неизв.

Обратим

Да

Да

Да

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

½ живот

9ч. 12ч. при възр.

7 ч. един. доза

8-15 ч.

Елим. 25 ч.

Несъобщ.

19 ч.

Екскреция

Двоен път: 1/3 през бъбрек като непроменена активна субст.

Бъбрек - 80%

70% изпр. и 25% бъбрек

Главно изпр.

Непроменен в жлъчката

Натрупване

Не

При по-високи дози

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Храна

Без рестрикц.

Забавена абсорбция

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Възраст

Няма значение

Засяга елиминацията

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Тегло

Без значение

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Пол

Не

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Лекарствени взаимод.

Без взаимодействия Аса, дигоксин, НСПВС

Взаимодействия с Аса при по-високи дози

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

Несъобщ.

 
 
Табл. 2А  
Factor Xa инхибитори-клинични проучвания  

Индиректни FХа инхибитори

Превенция на ДВТ

Лечение на ДВТ

Превенция на инсулт при ПМ

Други

Idraparinux (S.C.)

-

Фаза ІІІ Van GOGH проучване завършено

Фаза ІІІ AMADEUS проучване спряно

Biotinylated idraparinux

Фаза ІІІ EQUINOX (завършено изследване за биопотентнос)

Фаза ІІІ CASSIOPEA проучване за пациенти с перикардит

Фаза ІІІ
BOREALIS
продължава

 
 
Табл.2Б  

Директни перорални FХа инхибитори

Превенция на ДВТ

Лечение на ДВТ

Превенция на инсулт при ПМ

Други

LY517717

Фаза ІІb завършена

-

-

-

YM150

Фаза ІІb ONYX-2 продължава
Фаза ІІ продължава

-

Фаза ІІ продължава

-

DU-1766

Фаза ІІb завършена

-

Фаза ІІ продължава

План при ОКС

Apixaban

Фаза ІІb завършена,продължава при СА

Фаза ІІ Botticelli-завършена

Фаза ІІІ ARISTOTLE продължава

След ОКС фаза ІІ продължава

Фаза ІІІ ADVANCE-1 продължава

Фаза ІІІ AVEROES продължава


Метастази продължава фаза ІІ

Фаза ІІІ ADOPT продължава

Фаза ІІІ продължава

 
 
Табл. 2В  
Factor Xa инхибитори-клинични проучвания  

Директни перорални FХа инхибитори

Превенция на ДВТ

Лечение на ДВТ

Превенция на инсулт при ПМ

Други

Betrixaban

Фаза ІІ EXPERT продължава

Планирано

Планирано

Вторична превенция на инсулт и МИ-планирано

Rivaroxaban

Фаза ІІI RECORD
4 проучвания
продължава - 1
3 - завършени

Фаза ІІІ EINSTEIN
продължава

Фаза ІІІ
ROCKET -AF
очакват се резултати

Фаза ІІ след ОКС ATLAS TIMI 46 -завършено
Фаза ІІІ след ОКС
ATLAS TIMI 51-стартира